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Fibrillazione atriale: genetica e risposta clinica a Warfarin ed Edoxaban


Warfarin ( Coumadin ) è l'anticoagulante più utilizzato in tutto il mondo per via orale, ma sono comuni le gravi complicanze emorragiche.
E’ stato valutato se le varianti genetiche siano in grado di identificare i pazienti che sono ad aumentato rischio di sanguinamento con Warfarin e, di conseguenza, coloro che possono trarre un beneficio maggiore di sicurezza con un anticoagulante orale diretto rispetto al Warfarin.

ENGAGE AF-TIMI 48 era uno studio randomizzato, in doppio cieco in cui i pazienti con fibrillazione atriale sono stati assegnati a Warfarin per raggiungere un obiettivo di rapporto internazionale normalizzato ( INR ) di 2.0-3.0, o a Edoxaban ( Lixiana ) una volta al giorno a una dose maggiore ( 60 mg ) o inferiore ( 30 mg ).

Un sottogruppo di pazienti è stato incluso in una analisi genetica prespecificata ed è stato genotipizzato per varianti in CYP2C9 e VKORC1. I risultati sono stati impiegati per creare tre tipi di genotipi funzionali ( responder normale, sensibile e molto sensibile a Warfarin ).

14.348 pazienti sono stati inclusi nell'analisi genetica.

Dei 4.833 trattati con Warfarin, 2.982 ( 61.7% ) sono stati classificati come responder normali, 1.711 ( 35.4% ) come responder sensibili, e 140 ( 2.9% ) come responder altamente sensibili.

Rispetto ai responder normali, i responder sensibili e altamente sensibili hanno trascorso maggiori proporzioni di tempo in trattamento con anticoagulanti nei primi 90 giorni di trattamento ( mediana 2.2%; 8.4%; 18.3%; P tendenza minore di 0.0001 ) e hanno presentato un aumentato rischio di sanguinamento con Warfarin ( responder sensibili hazard ratio, HR=1.31, P=0.0179; responder altamente sensibili HR=2.66, P minore di 0.0001 ).

Il genotipo ha aggiunto informazioni indipendenti oltre al punteggio clinico di rischio.

Durante i primi 90 giorni, rispetto al Warfarin, il trattamento con Edoxaban ha ridotto il sanguinamento più nei responder sensibili e molto sensibili che non nei responder normali ( Edoxaban a dose maggiore P interazione=0.0066; Edoxaban a dose minore P interazione=0.0036 ).

Dopo 90 giorni, la riduzione del rischio di sanguinamento con Edoxaban rispetto a Warfarin è stata ugualmente vantaggiosa tra i genotipi.

I genotipi CYP2C9 e VKORC1 identificano i pazienti che hanno maggiori probabilità di avere emorragie precoci con Warfarin e che traggono un beneficio maggiore con Edoxaban. ( Xagena2015 )

Mega JL et al, Lancet 2015;385:2280-2287

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